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    科學家發現免疫療法生物標志物檢測新指標
    時間:2019-04-17 15:49:27  作者:微微  來源:生物谷
    然免疫療法革新了癌癥治療,尤其是靶向PD-1和PD-L1的療法已經成為多種癌癥的標準療法。但只有約20%-30%的患者對免疫檢查點抑制劑有反應,通過生物標志物識別、選擇合適的患者,是進一步提高療效的重點研究方向之一。

      許多腫瘤免疫治療方法從實驗已經進入臨床,而且,如今免疫治療明星方案抗PD1/PDL1抗體、CART細胞療法早已成為腫瘤治療的藥物。
      雖然免疫療法革新了癌癥治療,尤其是靶向PD-1和PD-L1的療法已經成為多種癌癥的標準療法。但只有約20%-30%的患者對免疫檢查點抑制劑有反應,通過生物標志物識別、選擇合適的患者,是進一步提高療效的重點研究方向之一。
      最近,在NCCN(美國國家綜合癌癥網絡)2019年年會上,來自約翰霍普金斯的腫瘤學家Jarushka Naidoo教授回顧并探討了熱門的生物標志物應用。
      癌癥免疫治療的三類生物標志物
      目前,癌癥免疫治療方面有三大類生物標志物。第一類屬于反映腫瘤炎癥狀態的生物標志物,比如PD-L1水平。第二類生物標志物揭示了腫瘤的免疫原性,也就是引發免疫反應的可能性,例如腫瘤突變負荷(TMB)。第三類針對腫瘤本身以外的宿主環境,比如微生物組,也可能與患者對免疫療法的反應程度有關。(相關閱讀:癌癥免疫療法效果增4倍,竟和這個日常因素有關?)
      近年來,有關免疫療法生物標志物的研究眾多。然而,Naidoo教授表示,“在腫瘤診治和相關檢測的臨床實踐中,目前被廣泛應用的只有PD-L1,但只通過PD-L1水平來篩選患者也會帶來關鍵限制,比如腫瘤組織樣本的不同位置可能造成不同結果?!?/div>
      NCCN推薦哪些指標?
      在針對目前美國FDA已批準的癌癥免疫療法的眾多生物標志物中,Naidoo教授回顧了NCCN的部分推薦。
      無法使用順鉑治療的膀胱癌:如接受atezolizumab(Tecentriq)治療,使用PD-L1免疫組化(IHC)指標,PD-L1陽性腫瘤浸潤細胞需> 5%。如接受pembrolizumab(Keytruda)治療,使用PD-L1表達水平的陽性聯合分數(CPS),即免疫細胞、腫瘤細胞等符合要求的陽性染色細胞相對腫瘤細胞的百分比,CPS評分需> 10%。
      晚期非小細胞肺癌(NSCLC):如果患者的EGFR/ALK狀態未知,各治療階段所需的PD-L1水平不同。對于一線使用pembrolizumab,PD-L1 IHC評分需>50%。對于二線使用pembrolizumab,PD-L1 IHC評分需>1%。
      Naidoo教授還補充:“在化療聯合免疫療法的新時代,這些臨界值及其和治療效果的相關性仍然值得商榷?!保ㄏ嚓P閱讀:keytruda有望單藥一線治療NSCLC,無論PD-L1表達水平高低都可改善總生存)
      腎細胞癌和轉移性黑素瘤:由于目前的生物標志物尚不能預測治療反應,NCCN認為無需檢測患者的PD-L1水平,所有符合適應癥的患者都可接受免疫檢查點抑制劑治療。
      結直腸癌和子宮內膜癌:如使用相關的癌癥免疫療法,微衛星不穩定性(MSI)和DNA錯配修復(MMR)檢測是必需的。Naidoo教授指出,“這是除PD-L1之外唯一獲得認可的生物標志物?!?/div>
      基于最新證據,NCCN指南中對免疫療法生物標志物檢測的推薦也會快速更新。
      腫瘤突變負荷(TMB)有效嗎?
      簡單來說,腫瘤突變負荷就是腫瘤細胞攜帶的DNA突變數量。非同義突變越多,腫瘤細胞產生的異常蛋白越多。不難理解,腫瘤突變負荷越高,產生的新抗原也越多,更可能激活免疫系統對腫瘤的識別。
      在NCCN最新的非小細胞肺癌指南中,雖然腫瘤突變負荷已被列入患者接受免疫治療的推薦檢測方法,但NCCN同時指出,這一指標是“可能有效,而且檢測標準缺乏共識?!?/div>
      今年初,發表在《Nature Genetics》的一項大型研究同樣表明,在多種癌癥中,腫瘤突變負荷有望用于免疫治療的效果預測。但在不同類型的癌癥中,突變負荷“高”的數字定義各有不同。
      在Naidoo教授看來,TMB是臨床研究中最前沿的生物標志物,但目前尚未完全達到實用性?!癟MB正如PD-L1幾年前的處境,還需要更多的研究工作來確定可實際應用的、合適的臨界值?!?/div>
      展望
      目前還有數十種其他生物標志物正在進行研究,對于不同疾病、不同治療階段都可能涉及不同的生物標志物。
      談到迫切需要生物標志物來指導治療決策的領域或療法,Naidoo教授認為,生物標志物不僅有助于檢查點抑制劑單藥治療的患者選擇,隨著免疫組合療法的興起,無論是兩種或更多免疫療法的組合,還是免疫療法與化療的組合,有些癌癥可能對組合療法反應更好,篩選出這部分患者也很有意義。此外,在一些罕見癌癥領域,生物標志物檢測仍處于起步階段。
      Naidoo教授還提到,使用生物標志物的組合來預測療效似乎是不可避免的趨勢,問題在于如何組合它們,并找到最有益患者的檢測技術。而且,當生物標志物檢測被更多推廣、更多應用之后,患者也將更能負擔得起這種檢測。
      開展生物標志物檢測是未來趨勢,現在科學家們需要研究的主要問題在于如何選擇出更適合患者的檢測技術和相關檢測費用把控問題,讓每一個需求患者可以使用適配的生物標志物檢測技術才是最終的目的。
    關鍵字:PD-1,PD-L1
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